09. Chronický zánět a stárnutí: co znamená inflammaging

Kdy zánět pomáhá a kdy škodí

Akutní zánět vzniká například při infekci nebo poranění. Do postiženého místa přicházejí obranné buňky, mění se prokrvení a propustnost cév. Výsledkem může být zarudnutí, teplo, otok, bolest a dočasné omezení funkce. Po odstranění podnětu se má reakce řízeně ukončit a tkáň obnovit.

Chronický zánět vzniká, když podnět přetrvává, poškození se opakuje nebo nefunguje správně ukončení zánětlivé reakce. Nemusí jej doprovázet horečka ani výrazná bolest. Může zůstat místní nebo ovlivňovat celý organismus. Jeho příčinou bývají přetrvávající infekce, autoimunitní onemocnění, metabolické poruchy, dráždivé látky i poškození tkáně bez infekce. [7]

Při stárnutí se u části lidí rozvíjí dlouhodobá zánětlivá aktivita nízkého stupně, označovaná jako inflammaging. Souvisí se změnami imunity, hromaděním buněčného poškození, prostředím i životním stylem. Nejde o samostatnou diagnózu ani o nutně stejný průběh u každého člověka. Porovnání různých populací ukazují, že vztah věku a zánětlivých ukazatelů závisí také na životních podmínkách. [1] [6] [7]

Kde chronický zánět vzniká

Střeva i cévy mohou být významnými místy zánětu. Jeho zdroj však nelze u každého člověka automaticky hledat pouze v jednom orgánu. Při vyšetření se podle příznaků a nálezů zvažuje více možností:

• Ústní dutina a chrup. Zánět dásní a závěsného aparátu zubů nebo neléčené zubní ložisko mohou dlouhodobě zatěžovat organismus.
• Střeva. Zánětlivá onemocnění střev, celiakie a některé infekce aktivují imunitu. U určitých onemocnění se přidává narušení střevní bariéry a kontakt s mikrobiálními složkami. Samotné nadýmání však neurčuje příčinu ani rozsah zánětu.
• Viscerální tuk a metabolické poruchy. Tuková tkáň kolem vnitřních orgánů je metabolicky aktivní. Její nadbytek, inzulinová rezistence a metabolicky podmíněné onemocnění jater mohou podporovat zánět nízkého stupně.
• Cévní stěna. Při ateroskleróze se zánět rozvíjí v souvislosti se zadržováním lipoproteinových částic obsahujících apoB a následnou imunitní odpovědí. Péče o cévy proto zahrnuje také krevní tuky, tlak, glykemii a kouření.
• Další tkáně a onemocnění. Chronické rány, některá plicní onemocnění, přetrvávající infekce, autoimunitní onemocnění nebo opakované poškozování tkáně vyžadují vlastní diagnostický a léčebný postup. [5] [7] [9]

Zánětlivé mediátory z jednoho místa mohou krví ovlivnit vzdálené orgány. Játra například reagují zvýšenou tvorbou CRP. Systémová zánětlivá odpověď tak může vzniknout i bez toho, aby se infekce šířila do celého těla. Kouření, nedostatek pohybu, poruchy spánku a dlouhodobá metabolická zátěž mohou tento stav dále podporovat. [2] [7]

Mikrocirkulace a podmínky pro obnovu tkání

Mikrocirkulace je krevní oběh v nejmenších cévách, kde probíhá výměna kyslíku, živin a metabolitů mezi krví a tkáněmi. Pro zdraví buněk je důležitý nejen přítok krve do orgánu, ale také její rozdělení v drobných cévách a schopnost látek dostat se k buňkám.

Na začátku akutního zánětu se průtok krve často zvyšuje. Rozšíření cév pomáhá přivést obranné buňky a potřebné látky. Při výrazném nebo přetrvávajícím zánětu však zvýšená propustnost cév, otok a porucha cévní výstelky mohou ztěžovat zásobování tkáně. Zvětšuje se i vzdálenost, kterou musí kyslík překonat od kapiláry k buňce. Zánět proto neznamená vždy slabší průtok; rozhoduje jeho fáze, rozsah a postižená tkáň. [11]

Ischemie znamená nedostatečné prokrvení, hypoxie nedostatek kyslíku. Nedokrvení může poškodit buňky a vyvolat zánět. Zánět může za určitých okolností prokrvení dále zhoršovat. Při nedostatku kyslíku a nedostatečném odvádění metabolitů se může měnit i místní pH. Takové okyselení tkáně je třeba odlišovat od celkové acidózy krve; pH moči neukazuje pH konkrétní zanícené tkáně. [11]

Reaktivní formy kyslíku, tedy chemicky aktivní molekuly odvozené od kyslíku, se podílejí na obraně i buněčné signalizaci. Když jejich tvorba převýší regulační a ochranné možnosti buňky, vzniká oxidační stres, který může poškozovat membrány, bílkoviny a DNA. Zánět, hypoxie a oxidační poškození se pak mohou navzájem posilovat. Rostou nároky na opravu a náhradu poškozených buněk; část buněk odumírá a část přechází do senescence. Regenerace potřebuje vhodné podmínky i odstranění příčiny poškozování. [3] [7] [11]

Jak se zánět propojuje se stárnutím buněk

Senescentní buňky se přestanou dělit, ale zůstávají metabolicky aktivní. Některé uvolňují směs zánětlivých a dalších signálních látek označovanou jako SASP. Tyto signály mohou ovlivňovat okolní buňky a při dlouhodobém hromadění přispívat k nepříznivému prostředí ve tkáni. Senescence přitom plní i ochranné úlohy, například omezuje množení poškozených buněk. [3]

Dalším zkoumaným mechanismem je inflamazom NLRP3, součást vrozené imunity reagující na některé signály nebezpečí a poškození. Experimenty na myších ukázaly jeho účast na zánětu a poklesu funkcí při stárnutí. Takové výsledky pomáhají pochopit mechanismus, ale samy o sobě ještě neurčují léčbu zdravého člověka. [4]

Chronický zánět a buněčné stárnutí se tedy mohou navzájem podporovat. Jejich význam se posuzuje spolu s funkcí orgánů, metabolickým zdravím, fyzickou výkonností a konkrétními onemocněními. Jediný krevní test nevystihuje rychlost stárnutí celého organismu. [1] [6] [7]

Související článek: 06 – Senescentní buňky a senolytika.

Co ukazují CRP, hs-CRP a sedimentace

CRP a hs-CRP měří tutéž bílkovinu. Rozdíl je v citlivosti metody. Běžné CRP se používá zejména při hodnocení zánětlivé odpovědi a jejího vývoje. Vysoce citlivé hs-CRP dokáže přesněji rozlišovat nízké koncentrace, což má význam při doplnění odhadu kardiovaskulárního rizika. [2] [8] [9]

Při zánětu se může zvýšit množství fibrinogenu a dalších plazmatických bílkovin, které podporují agregaci, tedy shlukování erytrocytů. To může urychlit sedimentaci. FW však ovlivňují i jiné okolnosti a zpravidla se mění pomaleji než CRP. Sedimentace není přímým měřením viskozity krve ani mikrocirkulace. Při hodnocení reologie je třeba zohlednit i hematokrit, deformovatelnost erytrocytů a další vlastnosti krve. [10]

Normální CRP nevylučuje každý místní nebo chronický zánět. Zvýšený feritin zase nemusí znamenat pouze nadbytek železa. Vyšetření se proto vybírají podle příznaků a konkrétní otázky; všechny uvedené testy nemusí být potřebné u každého člověka. [2] [10] [15] [16]

Je CRP pod 10 dostatečné?

Laboratorní referenční hranice a příznivý dlouhodobý rizikový profil nejsou totéž. Horní hranice běžného CRP se podle laboratoře a metody může pohybovat například kolem 5 nebo 10 mg/l. Výsledek pod 10 mg/l proto automaticky neznamená optimální zánětlivou aktivitu. Zároveň samotné číslo bez okolností neříká, jaká léčba je potřebná. [2] [8]

U hs-CRP se u klinicky stabilního člověka tradičně používají tyto orientační kategorie relativního kardiovaskulárního rizika: [8]

Doporučení ACC/AHA z roku 2019 uvádějí hs-CRP od 2 mg/l jako jeden z faktorů, které mohou zvýšit odhadované kardiovaskulární riziko. Není to však samostatná diagnóza ani univerzální hranice pro nasazení léku. Rozhoduje i krevní tlak, lipidy, diabetes, kouření, věk a již přítomné onemocnění. Nízké hs-CRP nevynuluje riziko vyplývající z těchto faktorů. [9]

Hodnota 0,3 mg/l je nízká, ale není stanovena jako povinný cíl pro každého. Není prokázáno, že samotné snížení z 0,7 na 0,3 mg/l prodlouží konkrétnímu člověku život. Při zvýšeném výsledku má význam jeho vývoj a opakované měření ve stabilním stavu bez akutní infekce; výsledek může dočasně ovlivnit i poranění nebo velká fyzická zátěž. [2] [8]

Pozor na jednotky: 0,3 mg/dl = 3 mg/l, zatímco 0,03 mg/dl = 0,3 mg/l. Rozdíl je desetinásobný. Pro zdraví je příznivé, když ustoupí zbytečná dlouhodobá zánětlivá aktivita a organismus si zachová účinnou obranu. Cílem proto není laboratorní nula, ale odstranění škodlivých podnětů a zlepšení funkce tkání.

Jak ovlivnit příčiny a podpořit regeneraci

Největší význam má postup podle příčiny. Zánět zubního ložiska potřebuje ošetření chrupu, aktivní střevní nebo autoimunitní onemocnění účinnou léčbu a metabolická zátěž úpravu režimu i přidružených poruch. Snižování laboratorního čísla bez pochopení souvislostí může podstatný problém přehlédnout.

1. Hledat zdroj podle obtíží. Při přetrvávajících odchylkách nebo příznacích probrat s lékařem možné příčiny. Součástí může být kontrola chrupu, vyšetření střevních obtíží, ran nebo konkrétního chronického onemocnění.
2. Snižovat nadbytek viscerálního tuku a chránit svaly. Při nadváze má význam postupná úprava hmotnosti, přiměřená výživa a silový pohyb. Diabetes a další metabolické poruchy je třeba současně léčit.
3. Podporovat cévy pravidelným pohybem. Kombinovat chůzi nebo jiný aerobní pohyb se silovým cvičením podle zdravotního stavu a přerušovat dlouhé sezení. Při nedokrvení, výrazném otoku nebo nehojící se ráně je třeba nejprve objasnit příčinu.
4. Dopřát organismu výživu a spánek. Upřednostňovat převážně minimálně zpracované potraviny, dostatek bílkovin, vhodné tuky a vlákninu podle tolerance. Při střevním onemocnění přizpůsobit stravu diagnóze. Dbát na pravidelný spánek a řešit případnou spánkovou apnoi.
5. Omezit opakované poškozování. Nekouřit, vyhýbat se škodlivým expozicím a zohlednit regeneraci při dlouhodobém přetěžování. Krevní tlak a lipidy řešit i tehdy, když je CRP nízké.
6. Sledovat výsledek v čase. Hodnotit příznaky, výkonnost, stav léčeného onemocnění a podle potřeby opakované laboratorní výsledky. Pokles CRP je užitečná informace, ale sám ještě nepotvrzuje odstranění příčiny. [2] [7] [9]

Kdy pomáhají protizánětlivé léky

Nesteroidní protizánětlivé léky, například ibuprofen, tlumí tvorbu prostaglandinů a zmírňují bolest, horečku nebo zánětlivé projevy. Jejich účinek není totožný s cílenou imunosupresivní léčbou a nemusí odstranit příčinu onemocnění. Mohou vyvolat poškození trávicího traktu a krvácení, zhoršit funkci ledvin, zadržování tekutin nebo krevní tlak. Některé zvyšují také riziko srdečně-cévních příhod. Riziko krvácení je vyšší při kombinaci s antikoagulancii. K preventivnímu snižování CRP se svévolně neužívají. [14]

Při autoimunitních a dalších zánětlivých onemocněních mohou kortikoidy, imunomodulační nebo biologické léky zabránit nevratnému poškození orgánů. Úprava životního stylu a potřebná léčba se doplňují; vhodný postup závisí na diagnóze a poměru přínosu a rizika.

Význam konkrétní zánětlivé dráhy pro cévní onemocnění ukázala studie CANTOS. U vybraných pacientů po infarktu se zvýšeným hs-CRP léčba kanakinumabem v jedné ze zkoumaných dávek snížila výskyt dalších kardiovaskulárních příhod. Současně se zvýšilo riziko fatálních infekcí a neprokázal se významný pokles celkové úmrtnosti. Výsledek podpořil význam cílené protizánětlivé léčby v určité klinické situaci; neodůvodňuje plošné potlačování imunity za účelem prodloužení života. [5]

Fotobiomodulace při zánětu a regeneraci

Fotobiomodulace využívá světlo vybraných vlnových délek, nejčastěji červené nebo blízké infračervené. Při vhodných parametrech může ovlivňovat mitochondriální a redoxní signalizaci, tvorbu zánětlivých mediátorů a procesy obnovy tkáně. Mezi zkoumané mechanismy patří působení na mitochondriální cytochrom c oxidázu a signalizaci oxidu dusnatého. Výsledná odpověď závisí na stavu tkáně, vlnové délce, dávce a způsobu aplikace. [12]

Při lokální aplikaci může být PBM doplňkem léčby vybraných obtíží. Například malá placebem kontrolovaná studie u sedmi pacientů s oboustrannou Achillovou tendinitidou zkoumala změny prostaglandinu E2 v okolí šlachy. Takové měření ukazuje možnost ovlivnit místní zánětlivou odpověď v konkrétním protokolu. Očekávaný přínos však musí být vždy vztažen k léčenému problému a parametrům použitého postupu. [13]

Zkoumají se i vzdálené a systémové účinky fotobiomodulace. Lokální ozáření, celotělové panely a aplikace v oblasti nosu či zápěstí však představují odlišné postupy. Důkazy o účinku jednoho nelze automaticky přenést na ostatní. Pro tvrzení, že konkrétní přístroj spolehlivě snižuje systémový zánět nebo prodlužuje život, jsou potřebné odpovídající klinické údaje. [12]

Při vhodné indikaci může PBM doplňovat péči o regeneraci. Nenahrazuje však odstranění infekčního ložiska, léčbu závažného nedokrvení ani potřebnou léčbu zánětlivého onemocnění. Vyšší dávka světla neznamená automaticky větší účinek. [12] [13]

Často kladené otázky